La novela, por tanto, se ambienta en Dartmoor, en Inglaterra, en 1889. La historia comienza cuando sir Baskerville es encontrado muerto y es el doctor Mortimer quien acude a Londres para pedir ayuda a Sherlock Holmes. Henry le enseña a Sherlock Holmes el manuscrito sobre la maldición de los Baskerville, la cual comienza cuando Hugo de Baskerville es asesinado y el forense encuentra huellas de sabueso cerca del cadáver. Es por ello que Henry está preocupado, pues ha pasado a ser el único heredero de la fortuna familiar e iba a viajar a EE. UU para realizar los trámites, pero ahora teme que la maldición sea verdad.
¿Conseguirá Sherlock Holmes descubrir la verdad sobre este caso?