Nella sua infanzia priva di riferimenti fissi e amicizie, sviluppa l’amore per la letteratura, per le biblioteche, e un profondo desiderio di indipendenza e riscatto. Dopo aver a lungo rifiutato il matrimonio, nel 1884 sposa infine il pittore Charles Walter Stetson da cui avrà la sua unica figlia, Katherine.
Gli anni successivi al parto sono i più duri, Charlotte precipita nella depressione e un esaurimento nervoso la costringe a un lungo ricovero in una casa di cura. Questa fase della sua vita le ispirerà il suo racconto più famoso e in parte autobiografico, La carta da parati gialla.
Nel 1932 le viene diagnosticato un tumore al seno incurabile e nel 1935 sceglie la via del suicidio.
Viene ancora ricordata come una delle prime e più convinte sostenitrici dell’eutanasia per i malati terminali.