Benché i primi modelli, equipaggiati con motore Allison a cilindri in linea, fossero, dei buoni aerei da bassa quota, fu soltanto con l’adozione del motore Merlin della Rolls-Royce, montato sui modelli successivi, che il Mustang riuscì a dare il meglio di se stesso.
La semplicità essenziale del disegno, accoppiata a una linea gradevole e aerodinamica, costituì un ottimo potenziale di sviluppo e la conseguenza fu che il Mustang eccelse in due campi : potente caccia bombardiere operante a bassa quota e caccia di scorta d’alta quota con lunga autonomia. Nella prima veste il Mustang era in grado di sviluppare un formidabile volume di fuoco, incluso il lancio di razzi e di bombe; nel secondo ruolo, grazie a serbatoi supplementari che venivano sganciati una volta vuoti, fu il primo caccia alleato a effettuare raid di scorta fin sopra Berlino e Tokyo.
sotto ogni aspetto il Mustang fu un grande aereo, molto amato dai piloti e dagli equipaggi dei bombardieri che scortava ed enormemente temuto dai piloti giapponesi e tedeschi. Con il motore Merlin il Mustang aveva fenomenali doti di velocità sia in salita che in accelerazione. Tutto ciò, combinato con un eccellente manovrabilità, lo rendeva un caccia dalle prestazioni veramente superlative.