Johanna Spyri war das vierte von sechs Kindern des Arztes Johann Jakob Heusser und der Dichterin Meta Heusser-Schweizer. Ihr älterer Bruder Jakob Christian Heusser war Geologe und Mineraloge, ihre Nichte Emilie Kempin-Spyri die erste promovierte Juristin. Sie wuchs in Hirzel auf, einem Dorf im Kanton Zürich am Zimmerberg über dem Zürichsee. Im Alter von fünfzehn Jahren zog sie zu ihrer Tante nach Zürich, wo sie die Schule besuchte. Im Sommer 1844 ging sie für zwei Jahre in ein Pensionat in Yverdon, um Französisch zu lernen. Ein Jahr später kam sie zurück und wohnte bis zu ihrem 25. Lebensjahr in Hirzel. Sie unterrichtete ihre jüngeren Geschwister und half der Mutter im Haushalt. 1851 verlobte sie sich mit dem Zürcher Juristen und Redakteur Bernhard Spyri (1821-1884), der zum engsten Freundeskreis von Richard Wagner in Zürich gehörte. Die Hochzeit fand am 9. September 1852 in der Kirche Wollishofen statt. Die erste Wohnung des Paares lag an der Stadelhoferstrasse 22 im Kleinen Baumwollenhof.