Robert Downey Jr. se convierte en el famoso Doctor Dolittle, el hombre que podía hablar con los animales. Tras perder a su esposa, este famoso doctor se encerró tras los muros de su mansión y dejó de ejercer, pero ahora que la reina ha caído enferma, Dolittle se verá obligado a dejar su vida de ermitaño y salir de nuevo al mundo real, afrontando todos sus miedos en una aventura épica. Acompañado de sus fieles amigos animales como Chee-Chee, un miedoso gorila, Dab-Dab, un pato muy entusiasta, y Yoshi, un friolero oso polar, entre otros muchos, el Doctor Dolittle irá en busca del antídoto para salvar a la reina en un viaje donde recuperará todo su coraje, sentido del humor y las ganas de vivir, descubriendo además nuevas criaturas y superando viejos miedos.