En San Francisco, Jill Valentine está lidiando con un brote de zombis y un nuevo virus T, Leon Kennedy busca a un científico de la DARPA que fue secuestrado y Claire Redfield está investigando un pez monstruoso que está matando ballenas en la bahía. Junto a Chris Redfield y Rebecca Chambers, descubren que el rastro de pistas de sus casos converge en un mismo lugar, la isla de Alcatraz, donde un nuevo mal se ha instalado y espera su llegada.