W San Francisco Jill Valentine zajmuje się epidemią zombie i nowym wirusem T, Leon Kennedy jest na tropie porwanego naukowca z DARPA, a Claire Redfield prowadzi śledztwo w sprawie monstrualnej ryby, która zabija wieloryby w zatoce. Wraz z Chrisem Redfieldem i Rebeccą Chambers odkrywają, że wskazówki z tych trzech osobnych spraw prowadzą ich do tego samego miejsca - wyspy Alcatraz, gdzie zamieszkało nowe zło, które czeka na ich przybycie.