Jill Valentine, San Francisco'da bir zombi salgınıyla ve yeni bir t-virüsüyle uğraşmaktadır, Leon Kennedy kaçırılan bir DARPA bilim insanını bulmaya çalışmaktadır ve Claire Redfield ise körfezdeki balinaları öldüren devasa bir balığı araştırmaktadır. Ekibe Chris Redfield ve Rebecca Chambers da katılır ve bu üç farklı vakadaki ipuçlarının aynı noktada buluştuğunu keşfederler: Alcatraz Adası'nda. Yeni bir baş belası burayı kendine mesken etmiştir ve onların gelişini beklemektedir.