Em São Francisco, Jill Valentine tem em mãos um surto de zombies, Leon Kennedy tenta localizar um cientista da DARPA raptado e Claire Redfield investiga um peixe monstruoso. Acompanhados por Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que as pistas dos casos de cada um convergem para a Ilha de Alcatraz, onde uma nova entidade malévola os aguarda.